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Le Temps de la RAM Newsletter n° 9
Décembre 2016

Vous avez reçu cette newsletter sur la Résistance aux Antimicrobiens (RAM) parce que vous avez travaillé sur cette question, vous êtes membre ou simplement supporter de la WAAAR (World Alliance Against Antibiotic Resistance) ​ /ACdeBMR, ou alors vous aviez contribué à la publication AMR control 2015 (ou à la nouvelle édition 2016).

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À La Une dans ce numéro
 

  • France: 330 million d’euros pour financer la Recherche et l’Innovation contre la RAM
     
  • Le Directeur exécutif de l'ONUSIDA Michel Sidibé - La résistance aux médicaments est une menace majeure pour la riposte au sida, pas seulement pour les antirétroviraux !
     
  • Des bactéries résistantes aux AB trouvées dans la pollution atmosphérique
     
  • Le Zimbabwe promeut une approche dite d’Une Seule Santé (One Health) et appelle à s'engager contre la RAM
     
  • Selon une nouvelle étude, les plasmides conduiraient à l'évolution de nouvelles formes de RAM
La RAM dans l’actualité:
 
 
France: 330 million d’euros pour financer la Recherche et l’Innovation contre la RAM 
 
Le gouvernement français a annoncé que 330 millions d'euros seront mobilisés sur 5 ans pour la Recherche et l’Innovation afin de lutter contre la RAM. En effet, un Comité interministériel pour la santé impliquant dix ministères a proposé, le 17 novembre dernier, un programme inspiré par le rapport du groupe de travail spécial pour la préservation des antibiotiques ; Groupe mis en place et présidé par le fondateur et président de l’ACdeBMR/WAAAAR, le docteur Jan Carlet. Ce programme préconise que cette somme soit allouée principalement à la recherche, au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques et au "renforcement de la coordination des financements publics et des projets", afin que, selon Marisol Touraine, Ministre des Affaires sociales et de la Santé, « dans 3 ans, le nombre de décès associés à l'antibiorésistance soit passé sous la barre des 10.000. »
Web=link: http://www.marisoltouraine.fr/wp-content/uploads/2016/11/Synth%C3%A8se_feuille_de_route_gouvernementale_antibior%C3%A9sistance_17112016.pdf

Le Directeur exécutif de l'ONUSIDA Michel Sidibé - La résistance aux médicaments est une menace majeure pour la riposte au sida, pas seulement pour les antirétroviraux! 
 
Le directeur exécutif de l’ONUSIDA, Michel Sidibé a déclaré que la résistance aux médicaments est une menace majeure pour la riposte au sida, non seulement en ce qui concerne la résistance au VIH et aux antirétroviraux, « mais également aux antibiotiques et aux médicaments antituberculeux dont les personnes vivant avec le VIH ont souvent besoin afin de rester en bonne santé. Il y’a plus de gens que jamais auparavant qui ont besoin de médicaments de deuxième et de troisième ligne pour le VIH et la TB. La charge humaine de la résistance aux médicaments est déjà inacceptable ; les coûts financiers seront bientôt insoutenables. Nous devons nous assurer que les médicaments que nous avons aujourd'hui sont mieux utilisés. Nous nous devons également d’accélérer et élargir la recherche de nouveaux traitements, diagnostics et vaccins ainsi qu’une cure contre le VIH. »
Web=link: http://www.unaids.org/en/resources/presscentre/pressreleaseandstatementarchive/2016/november/20161121_PR_get-on-the-fast-track
 
Environnement, Alimentation, Eau et Gestion des Déchets
 
 
Des bactéries résistantes aux AB trouvées dans la pollution atmosphérique
 
Il est d’ores et déjà établi que l'air pollué contribue à une multitude de problèmes de santé, comprenant les maladies cardiaques, les accidents vasculaires cérébraux, les maladies respiratoires, ou encore le cancer. D’autre part, une étude récente ajoute que l'air pollué contribuerait à la RAM. En effet, cette étude intitulée " The structure and diversity of human, animal and environmental resistomes ", publiée dans la revue Microbiome, le 7 octobre 2016, et menée par Chandan Pal, Johan Bengtsson-Palme, Erik Kristiansson et D. G. Joakim Larsson, a qualifié « l’atmosphère et les environnements pollués par les antibiotiques comme des voies de transmission trop rarement étudiées et des réservoirs pour la résistance aux antibiotiques » et conclu que « l’importante diversité taxonomique et génétique des environnements externes soutient l'hypothèse que ceux-ci forment également de vastes sources de gènes de résistance inconnues, avec le potentiel d'être transféré à des pathogènes à l'avenir. »
 
Les échantillons prélevés dans l'air pollué de la ville de Beijing contenaient de multiples gènes de résistance, y compris ceux qui fournissent une résistance aux carbapénèmes. Joakim Larsson, coauteur de l’étude et directeur du Centre de recherche sur la résistance aux antibiotiques de l'université de Gothenburg (CARe) a commenté : « Cela peut être un moyen de transmission plus important qu'on ne le pensait auparavant » et invité à des études approfondies en la matière. En outre, il reste à établir si les bactéries étaient encore vivantes dans l’atmosphère. À cette fin, le Dr Larsson recommande de fournir des échantillonneurs d'air à chaque ouvrier travaillant à l’usine. Le Conseil suédois de la recherche a répondu à cet appel et décidé de financer les chercheurs de la CARe pour étudier les stations européennes de traitement des eaux usées comme une source potentielle pour les gènes de RAM. Cette recherche fera partie d'un projet international de collaboration financé par l'Initiative de programmation conjointe sur la résistance antimicrobienne (JPI-AMR).
Web=links: http://www.contagionlive.com/news/antibioticresistant-bacteria-found-in-air-pollution#sthash.7lpO4YWN.dpuf
http://microbiomejournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40168-016-0199-5
http://www.scmp.com/news/china/policies-politics/article/2049206/scientists-identify-bacteria-beijing-smog-lead
 
Engagements gouvernementaux et plans d’actions nationaux 
 

Le Minnesota se joint à l'effort mondial pour lutter contre la RAM
 
Le 40e et actuel gouverneur du Minnesota, Mark Brandt Dayton a rejoint les responsables de la santé publique du monde entier en attirant l'attention sur la question de la RAM et proclamé la semaine du 14 au 20 novembre comme étant la « Get Smart About Antibiotics Week » au Minnesota. Une semaine alors en diapason avec la semaine homonyme mise en place par le Centre pour le contrôle et la prévention des maladies, la Semaine mondiale pour un bon usage des antibiotiques, la Journée européenne d’information sur les antibiotiques, la Semaine de sensibilisation aux antibiotiques du Canada et avec d'autres célébrations semblables à travers le monde. Une déclaration qui peut s’expliquer par les 2 millions de personnes tombant malades et les 23 000 personnes mourant d'infections causées par des bactéries résistantes aux AB, chaque année aux États-Unis. «Nous avons tous un rôle à jouer dans la prévention de la résistance aux antibiotiques», a déclaré le Dr Ruth Lynfield, épidémiologiste d'Etat et directeur médical au Minnesota Department of Health « Afin de ralentir la résistance antimicrobienne, la collaboration des fournisseurs et du public ici au Minnesota sera nécessaire. »
Web=link: http://www.crowrivermedia.com/minnesotans-join-global-effort-to-fight-antibiotic-resistance/article_38f5f106-8f1c-58f3-9866-29d67cc9e233.html
 
Le Zimbabwe promeut une approche dite d’Une Seule Santé (One Health) et appelle à s'engager contre la RAM
 
Le Zimbabwe a participé à la Semaine mondiale de sensibilisation aux AB qui se tenait du 14 au 20 novembre 2016, afin de sensibiliser la population à la RAM mondiale et d'encourager à de meilleures pratiques parmi le grand public, les agents de santé et les décideurs et ainsi éviter son émergence et sa propagation. Le vice-ministre de la Santé et des Soins de l'Enfant, Aldrin Musiiwa a déclaré que la RAM provoquera « plus de décès, en Afrique subsaharienne, que la pandémie de VIH et les infections tuberculeuses combinées, si elle est laissée sans surveillance ». Le Ministre de la Santé ainsi que la Medicines Control Authority of Zimbabwe, l’African Treatment Access Movement et la Veterinary Public Health ont établi que le plan d’action national contre la RAM devra couvrir tant la santé humaine qu’animale, au Zimbabwe. C'est la première fois que le concept « d’une Seule Santé » qui concerne tant la santé des humains, du bétail que de l'environnement, est discuté à un forum de haut niveau. 
 
Le directeur adjoint des services pharmaceutiques du ministère de la Santé et des Soins de l'Enfant, Newman Madzikwa soutient cette idée en annonçant que « Ce que nous essayons de faire ici est de combattre la production de résistance microbienne, c'est pourquoi nous avons collaboré avec le Service vétérinaire. » Le ministère de la Santé, en partenariat avec le Conseil des consommateurs du Zimbabwe, va, lui aussi, dans ce sens et exige au moins 200 000 dollars pour élaborer un plan d'action national contre l'utilisation d'AB dans l'élevage de bétail.
Web=link: http://allafrica.com/stories/201611220163.html
 
Une seule santé
 

La National Pig Association confortée par le dernier rapport de la VARSS
 
La conseillère principale de la National Pig Association (NPA), Georgina Crayford a affirmé que l'association avait des inquiétudes quant au constat d’E. coli productrices de Beta-Lactamase à Spectre Etendu (BLSE) du dernier rapport gouvernemental britannique sur la Résistance animale aux antimicrobiens et la surveillance des ventes (VARSS), publié le 17 novembre 2016. Le rapport indique que sur les 150 isolats d’E. coli testés chez des porcs choisis au hasard, 2,7 % étaient résistants à la ciprofloxacine et aucun n'était résistant au céfotaxime, à la ceftazidime ou à la colistine. Cependant, après enrichissement, il a été détecté des E. coli productrices de BLSE présomptif dans 24,7 % des 327 échantillons caecaux. Ces E. coli productrices de BLSE peuvent causer des infections des voies urinaires qui conduisent parfois à des infections plus graves telles que l'empoisonnement du sang. Or, la résistance rend ces infections plus difficiles à traiter. Les bactéries produisant des enzymes BLSE sont résistantes à des classes d'AB primordiales pour la santé humaine, telles que la pénicilline, la céphalosporine et, souvent, à d'autres types d'AB. 
 
En dépit de ces résultats alarmants, pour le NPA, voir peu ou pas de résistance à des classes d'antibiotiques critiques pour la santé humaine dans les salmonelles isolées des animaux est un signe encourageant. Georgina Crayford a ajouté: « Nous sommes réconfortés par le fait que les gènes BLSE trouvés dans l’E. coli animales ont été, dans le passé, différents des gènes trouvés dans l’E. coli productrices de BLSE dans les cas cliniques humains. » En outre, selon elle, le rapport souligne la progression faite dans la réduction de l’utilisation d’AB dans les élevages de porcs, mais apporte également des indications pour l'avenir.
Web=link: http://www.fwi.co.uk/livestock/encouraging-results-antibiotic-resistance-pigs.htm

R&D, innovation et essais cliniques


Selon une nouvelle étude, les plasmides conduiraient à l'évolution de nouvelles formes de RAM 
 
En utilisant un modèle expérimental, une nouvelle étude menée par des scientifiques de l'Université d'Oxford a révélé que les plasmides vivant à l'intérieur de bactéries, connus pour être le vecteur de transfert de gènes résistants aux antibiotiques, peuvent accélérer l'évolution de nouvelles formes de résistance. Leur rôle dans le processus est alors encore plus important que ce qu’il n’avait été imaginé jusqu’alors. L’auteur principal, le professeur Craig MacLean, a déclaré: « La perception usuelle des plasmides est qu'ils agissent comme des véhicules importants dans le transfert des gènes de résistance entre les bactéries. Notre recherche montre un nouveau rôle pour les plasmides dans la résistance aux antibiotiques en démontrant que les plasmides conduisent à l'évolution de nouvelles formes  de résistance aux antibiotiques. » Bien que cela n'offre pas de solutions en soi, il souligne encore l'importance de développer de nouvelles méthodes pour lutter contre les plasmides. Par exemple, il peut être possible de développer de nouveaux médicaments qui bloqueraient la réplication des plasmides.
 
Commentaires de l’AMR-times: Concernant les plasmides, voir également l’article sur les plasmides de l’AMR Control 2016, University of Birmingham, U.K, page 92.
Web=link: http://phys.org/news/2016-11-scientists-key-evolutionary-catalyst-antibiotic.html
 
Une nouvelle classe de médicaments pour combattre la RAM a été découverte à l’aide de simulations d’un superordinateur
 
Dans une étude menée par une équipe de chercheurs de l'Université d'Oklahoma, des expériences de laboratoire ont été combinées avec la modélisation par un superordinateur afin d’identifier les molécules stimulant l'effet des AB sur les bactéries pathogènes. Contrairement à d'autres stratégies de conception de médicaments qui tentent d'inhiber les processus biochimiques, l'équipe se concentre sur les mécanismes capables de ranimer la capacité d'un AB existant à combattre une infection. En effet, l’étude a identifié quatre nouvelles substances chimiques qui traquent et perturbent les protéines bactériennes appelées «pompes d’efflux», connues pour être une cause majeure de RAM. Plus précisément, l'équipe s'est concentrée sur l’une de ces pompes d’efflux connue sous le nom d'AcrA qui lie deux autres protéines au travers de l’enveloppe cellulaire de la bactérie, et qui peut court-circuiter l’ensemble du processus si ladite protéine est interrompue. À l'aide de simulations informatiques produites par le superordinateur Titan, un grand nombre de produits chimiques ont été numérisés pour prédire et choisir lequel serait le plus efficace pour empêcher l'assemblage approprié des protéines AcrA. Ainsi, cette étude a non seulement permis une avancée majeure dans la lutte contre la RAM, mais elle a également démontré les avantages d'une approche multidisciplinaire, en combinant des expériences en laboratoire avec la simulation par des superordinateurs.
Web=links: www.sciencedaily.com/releases/2016/11/161117205212.htm
www.sciencedaily.com/releases/2016/11/161117134349.htm
 
Les molécules « caméléon » révèlent la formation de biofilms bactériens
 
Les chercheurs de cette étude réalisée en Suède affirment avoir développé des molécules caméléon capables de détecter les biofilms bactériens. Ces molécules fournissent une empreinte optique en fonction de ce à quoi elles se lient. Une partie de la molécule a la capacité d'émettre de la lumière alors que l'autre partie peut se lier à une molécule cible, qui, dans le cas d’espèce, est un biofilm. Le professeur Peter Nilsson de l'Université de Linköping a souligné que lorsque ces molécules caméléon se lient à l’exsudat bactérien extracellulaire, elles se tordent, se plient et changent de couleur selon leur environnement. L’équipe en charge de cette étude ajoute que cette méthode peut être utilisée afin d’étudier les salmonelles, tant dans une culture microbiologique que sur des tissus infectés. 
Web=link: http://www.infectioncontroltoday.com/news/2016/11/molecular-chameleons-reveal-bacterial-biofilm.aspx
 
Articles scientifiques relatifs à la RAM
 
 
La structure et la diversité des résistomes humains, animales et environnementaux  
 
Les auteurs de cet article ont cherché à étudier les gènes de résistance aux AB (GRAs). Les GRAs sont répandus mais ne posent de problèmes que lorsqu'ils sont présents dans des agents pathogènes. Il a été noté que les données quantitatives à grande échelle relatives aux GRAs sont limitées pour la plupart des types d'environnements, dont humains et animales. Par conséquent, pour cette étude, les auteurs ont utilisé des bases de données sur des gènes connus pour estimer la structure globale et la diversité des GRAs et des taxons de métagénomes profondément séquencés dans des environnements, tant humains qu’animales; 864 métagénomes ont été inclus dans cette étude. Les résultats de cette étude indiquent que certains environnements (tels que les environnements soumis à la pollution pharmaceutique, l’atmosphère et les eaux usées / boues) servent de points chauds pour le développement de la résistance et/ou pour la transmission des GRAs. Ainsi, ces environnements peuvent jouer un rôle important dans la mobilisation de GRAs et dans leur transmission ultérieure aux pathogènes humains.
Web=link: http://microbiomejournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40168-016-0199-5

 
Éléments génétiques associés à la RAM chez les Escherichia coli pathogènes aviaires
 
Il a été préétabli que les Escherichia coli pathogènes aviaires (ECPA) sont des souches pathogènes d’E. coli responsables de la colibacillose aviaire, l'une des maladies bactériennes les plus répandues chez les volatiles. L'utilisation abusive et / ou inappropriée d’AB chez les volatiles en Egypte et dans les PED à des fins thérapeutiques et prophylactiques peut entraîner le développement d'une RAM. Cela conduit à la propagation de pathogènes résistants aux médicaments multiples (RMM) qui peuvent être transmis aux humains à travers la chaîne alimentaire provoquant, alors, de nombreux risques pour la santé. Cette étude met l'accent sur les déterminants génétiques responsables de la RAM parmi les 116 ECPA isolés de 400 poulets de différentes fermes en Egypte. Les chercheurs ont étudié les souches de l’ECPA par sérotypage et ont observé leurs modèles de résistance aux antibiotiques chez 10 antimicrobiens dans lesquels les souches présentaient les plus hautes caractéristiques de résistance à l'amipicilline, à la tétracycline, à l'acide nalidixique et au chloramphénicol. Les souches ont également révélé une résistance modérée à d'autres AB à large spectre, y compris les β-lactames, les céphalosporines de troisième génération et les quinolones. Des preuves éloquentes ont également été rapportées dans cet article, à savoir la forte prévalence des isolats de bêta-lactamase à spectre étendu récupérés chez les poulets de chair. Les scientifiques de l'étude ont mis en évidence les mécanismes génétiques qui sous-tendent les phénotypes résistants aux antimicrobiens et ont déterminé que la résistance à l'intégrine ne traduit qu'une partie du profil de résistance des isolats du fait que d'autres gènes indépendants ont été observés. Cette étude a conclu que la diversité dans la distribution des mécanismes de résistance pourrait être une cause majeure du profil de résistance élevée observé et de la propagation des déterminants antimicrobiens parmi les ECPA.
Web=link: http://ann-clinmicrob.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12941-016-0174-9

Réduction des prescriptions d'AB pour les infections respiratoires dans les soins primaires suédois – Une étude rétrospective des dossiers électroniques des patients
 
Dans cet article, les chercheurs ont étudié la façon dont les agents antimicrobiens ont été utilisés dans les soins primaires en Suède entre 2008 et 2013. Ils ont identifié les tendances d’utilisation d’AB au fil du temps en ce qui concerne le taux de prescription et le respect des lignes directrices nationales, en particulier dans les cas d’infections respiratoires. Les chercheurs ont indiqué que le taux de consultation et le nombre de prescriptions d’AB ont diminué tout au long de la durée de l'étude. La phénoxyméthylpénicilline (PcV) était l’AB le plus souvent prescrit, suivi de la tétracycline. Les chercheurs ont conclu que les soins de santé primaires en Suède ont réussi à améliorer les prescriptions d’AB conformément aux directives nationales. Cette observation est appuyée par la réduction du nombre de patients ayant reçu un diagnostic d'otite moyenne aiguë (OMA), une augmentation du nombre de prescriptions de PcV chez les enfants, une augmentation du taux de traitement sans AB chez les enfants et une diminution de l'utilisation d’AB dans les cas d’amygdalites et de pharyngites.
Web=link: http://bmcinfectdis.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12879-016-2018-9
Rappel: Interview du professeur W. Keevill dans notre numéro de mai, sur l’importance du cuivre pour les surfaces de contact
 
Professeur Bill Keevil, Directeur de l'Unité Santé environnementale à l'École des Sciences biologiques de l'Université de Southampton, est un chercheur spécialisé sur la contamination des surfaces, les biofilms et les mécanismes physiologiques d’adaptation de survie des pathogènes. Il est également membre du groupe de pilotage du réseau NAMRIP, « UK Network for Anti-Microbial Resistance and Infection Prevention.»
Pour plus d'informations: 
http://www.antimicrobialcopper.org/fr/r%C3%A9sistance-antimicrobienne
www.southampton.ac.uk/biosci/about/staff/cwk.page

Agenda des conférences et événements sur la RAM


Dec. 15-17, 2016, Suisse

OMS / Contrôle infectieux / WHO IPC Global Unit international meeting d’experts sur la Mise en place de Priorités dans le Contrôle Infectieux dans les régions aux ressources limitées”, Genève Suisse.

 


2017



Jan. 11t-13 2017, France

Réanimation 2017-PARIS Expo, Porte de Versailles

Web=link: http://www.srlf.org/en/congres/



Fev. 8-9-10, 2017, Portugal

22nd Symposium International sur les Infections et les septicémies / Symposium International sur les Infections chez le patient en soins intensifs.  International Infections and Sepsis symposium/ International Symposium on Infections in the Critically Ill Patient. Porto, Portugal, Dr Jean Carlet, WAAAR President, parmi les présentateurs.

Web=link: www.infections-online.es



Mars 4-5 2017, Liban

Première conférence de la région Moyen-Orient Afrique du Nord sur la Santé Publique et les Maladies Infectieuses. L’ESCMID (European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases), Le LANCET Infectious Diseases, la Fondation Mérieux, ESA (Ecole Supérieure des Affaires) et l’AUF (Agence Universitaire de la Francophonie) organisent une conférence commune sur la santé publique et les maladies infectieuses. Beyrouth, Liban

Secretariat: MENAIDPH, PO Box 45-343, Beyrouth, Liban; contact. MENAIDPH@gmail.com



Mars 14, 2017, RU

BSAC: Réunion de printemps 2017: Le défi mondial des infections bactériennes à Gram négatif multirésistante. International Convention Centre, Birmingham Royaume-Uni. 

Les résumés et les affiches sont les bienvenus, à envoyer à: edavies AT bsac.org.uk - Date limite le 20 janvier 2017.



Juin 26-28, 2017, Allemagne

Le 7 e symposium : Antimicrobial resistance in Animals and the Environment / sur la résistance aux antimicrobiens chez les animaux et l'environnement, ARAE 2017. Cette conférence biennale, qui a eu lieu en 2015 pour la dernière fois, aura lieu du 26 au 28 juin 2017 avec une réception d'ouverture dans la soirée du dimanche 25 juin et se tiendra à Braunschweig (situé près de Hanovre). 

Web=link: http://arae2017.de/

Le Temps de la Résistance aux Antimicrobiens / AMR -Times
Newsletter publiée par les associations ACdeBMR/WAAAR et SOI
Le contenu de cette newsletter n'engage pas l'association ACdeBMR/WAAAR ou SOI, seuls les auteurs sont responsables des vues exprimées.
L'équipe rédactionnelle:
-Mostafa El Yamany (Égypte et Pays Bas), pharmacien et doctorant sur la RAM, Rédacteur
-Thibault de Gabiole (Suisse), Rédacteur associé et traducteur
-Natasha Frank (Suisse), graphiste, mise en page papier
-Alia Henedi, BA Pharmacienne, Pharm.D. Candidat, contributions
-Amr El-Ateek, BA Pharmacienne, Pharm.D., contributions
-Dr Jérome Larché, (France), médecin praticien en exercice, contributions
-Nora Malhouf, (Algérie) doctorante RAM, journaliste et traductrice
-Jean-Jacques Monot, (France) ingénieur informaticien, bases de données et édition
-Garance Fannie Upham, Rédactrice en Chef (garance@waaar.ch)
Contact: Editor@amr-times.info
L'abonnement à la Newsletter est gratuite.
Nous aimerions encourager les membres de WAAAR à renouveler leur cotisation, et à ceux qui nous découvrent de le faire. C’est seulement 30 euros, et 100 pour les sociétés. C’est possible en ligne sur le site : www.waaar.org / via un site sécurisé.
Nous prévoyons le lancement d'un journal en ligne.
Pour cela, et pour pérenniser une équipe essentiellement bénévole, nous aimerions solliciter des financements. SVP prenez contact avec la rédaction si vous souhaitez contribuer des nouvelles ou bien pour nous aider financièrement.
AMR CONTROL: ACdeBMR /WAAAR réalise aussi une publication annuelle AMR CONTROL avec plus de 30 experts de renommée internationale pour chaque édition, 2015, 2016 et bientôt 2017 en collaboration avec une maison d'édition à Londres, GHD (en anglais). Rédacteur en Chef, Dr Jean Carlet, avec Garance Upham,  AMR CONTROL peut être téléchargé gratuitement depuis le site de la maison d'édition et/ou des copies imprimées (plus de 150 pages en A4) demandées en s'inscrivant sur le site de GHD: www.globalhealthdynamics.co.uk.
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