Effetto nab-paclitaxel: un ruolo di "priming" per l’immunoterapia

I risultati degli studi IMpassion 130 e IMpower 130 su atezolizumab più nab-paclitaxel nel carcinoma mammario triplo negativo e nell'NSCLC non squamoso confermano che la sinergia tra chemio e immunoterapia è la strategia vincente per il trattamento di queste importanti forme tumorali

La disponibilità degli inibitori dei checkpoint immunitari, che hanno consentito di sfruttare la risposta antitumorale del sistema immunitario, è stata determinante nella sfida che durava da tempo ed è oggi un approccio terapeutico per molti tumori solidi. Tuttavia, non sempre l’immunoterapia da sola riesce a offrire vantaggi rilevanti nel trattamento di tutti i tumori, e alcuni, come il tumore del pancreas, sono completamente resistenti al blocco dei checkpoint immunitari. D’altro lato, nonostante la chemioterapia sia la principale terapia sistemica del cancro, ha un’attività limitata nel ripristinare l’immunità antitumorale. Di conseguenza, l’associazione di chemioterapia e immunoterapia presenta vantaggi reciproci.

Proprietà immunomodulanti dei taxani

Oltre a un effetto citotossico diretto sulle cellule tumorali, i farmaci chemioterapici hanno infatti proprietà immunomodulanti. In particolare, i taxani, largamente utilizzati nel trattamento dei tumori solidi, sono in grado di attivare i macrofagi in modo da mediare gli effetti citotossici direttamente verso le cellule tumorali e, come dimostrato nel carcinoma mammario, di offrire benefici a lungo termine, aumentando i linfociti infiltranti il tumore (TIL), stimolando la proliferazione dei linfociti T e la lisi tumorale mediata dalle cellule natural killer (NK). Nella classe, paclitaxel sembra avere proprietà immunostimolanti specifiche perché capace di attivare i linfociti CD8+ e ridurre le citochine immunosoppressive come le cellule T regolatorie (Treg). Inoltre, il killing citotossico fornisce una fonte fisiologica di antigeni associati al tumore; di conseguenza, la combinazione di chemioterapia e inibitori dei checkpoint può dar luogo a un meccanismo di feedback immunogeno in grado di aumentare la presentazione dell’antigene e la risposta immune.
Le evidenze precliniche hanno quindi posto le basi per la conduzione di studi atti a dimostrare che la chemioterapia può svolgere un ruolo di innesco per l’immunoterapia a contrastare l’immunosoppressione indotta dal tumore e colpire il microambiente tumorale in modo da ottenere risposte terapeutiche ottimali e durature nei pazienti con cancro, soprattutto in fase avanzata. Inoltre, grazie alla maggiore rapidità di azione nelle fasi iniziali del trattamento, una chemioterapia appropriata consente di coprire il periodo di “latenza” necessario all’immunoterapia per agire sul sistema immunitario.

Risultati clinici di chemio-immunoterapia

Gli studi IMpassion 130 e IMpower 130, recentemente presentati al congresso dell’European Society for Medical Oncology (ESMO) si inseriscono in questo filone della ricerca clinica che si pone anche l’obiettivo di individuare il chemioterapico ideale per le strategie di combinazione con l’immunoterapia. La scelta del chemioterapico da affiancare all’immunoterapia con atezolizumab è caduta, come sottolineato dagli autori dello studio IMpassion 130, su nab-paclitaxel (paclitaxel legato all’albumina formulato in nanoparticelle) perché la formulazione non prevede l’uso di solventi e non necessita quindi di premedicazione con steroidi che, come è stato ipotizzato, possono influenzare l’attività dell’immunoterapia. L’innovativo meccanismo di trasporto permette di ottenere elevate concentrazioni di paclitaxel libero nel sangue in grado di superare la barriera stromale, obiettivo mai raggiunto da altri chemioterapici.

Nel carcinoma mammario triplo negativo

I risultati preliminari dello studio multicentrico di fase III, randomizzato in doppio cieco, IMpassion 130 sono molto promettenti e rappresentano un importante passo avanti nel trattamento del carcinoma mammario triplo negativo. Lo studio, condotto su 451 pazienti con malattia avanzata e mai trattate in precedenza, ha infatti dimostrato che il trattamento di prima linea con la combinazione atezolizumab + nab-paclitaxel prolunga la sopravvivenza libera da progressione (PFS) delle pazienti. Tale vantaggio è statisticamente significativo sia nella popolazione intent-to-treat (ITT) sia nel sottogruppo di pazienti con tumori positivi per PD-L1. All’analisi ITT, la PFS mediana è stata di 7.2 mesi nel gruppo di trattamento atezolizumab + nab-paclitaxel rispetto ai 5.5 mesi osservati nel gruppo trattato con placebo + nab-paclitaxel (p=0.002) (Figura 1). I benefici clinici del trattamento con atezolizumab + nab-pacliatxel sono più marcati nelle pazienti con tumori positivi per PD-L1 nelle quali si evidenziano un prolungamento dei tempi di PFS di 2.5 mesi (7.5 mesi con atezolizumab + nab-paclitaxel vs 5.0 mesi di placebo + nab-paclitaxel; p<0.001) (Figura 2) e un vantaggio clinicamente importante in termini di sopravvivenza. I risultati dell’analisi ad interim indicano infatti una mediana di sopravvivenza complessiva (OS) di 25.0 mesi vs 15.5 mesi, rispettivamente con atezolizumab + nab-paclitaxel e placebo + nab-paclitaxel (Figura 3).

Da notare che il profilo di sicurezza della combinazione è in linea con quanto osservato per i singoli farmaci e non sono emerse nuove segnalazioni di tossicità.

Nell’NSCLC non squamoso

I vantaggi in termini di PFS e OS di nab-paclitaxel e atezolimumab in prima linea sono emersi anche dai risultati dello studio IMpower 130 in pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC) non squamoso. Anche in questo caso, i risultati dello studio, che ha randomizzato (2:1) 723 pazienti al trattamento con atezolizumab + carboplatino e nab-paclitaxel oppure a carboplatino e nab-paclitaxel, ha raggiunto gli endpoint primari OS e PSF. In particolare, l’analisi di efficacia ha dimostrato un aumento statisticamente significativo della sopravvivenza complessiva (OS mediana 18.6 vs 13.9 mesi; p=0.03) e del rischio di progressione o morte (PFS mediana 7.0 vs 5.5 mesi; p<0.0001) nei pazienti trattati in combinazione con la chemioterapia.

Bibliografia

1.	Capuzzo F et al., IMpower130: Progression-free survival (PFS) and safety analysis from a randomised phase 3 study of carboplatin + nab-paclitaxel (CnP) with or without atezolizumab (atezo) as first-line (1L) therapy in advanced non-squamous NSCLC. Presented at: European Society for Medical Oncology’s (ESMO) 2018 Conference on 22 October, 2018, Munich, Germany. Abstract #LBA53.
2.	Schmid P, Adams S, Rugo HS, et al. atezolizumab and nab-paclitaxel in advanced triple-negative breast cancer. N Engl J Med. 2018 Oct 20. doi: 10.1056/NEJMoa1809615. [Epub ahead of print]
3.	Soliman HH. nab-Paclitaxel as a potential partner with checkpoint inhibitors in solid tumors. Onco Targets Ther. 2016 Dec 21;10:101-112

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