Näst sista brevet hem?
Lite ödesmättat. Detta försök att alludera på Moberg klassiker, Sista brevet hem.
Men nu är vi nästan hemma.
Det här veckobrevet är ganska långt. Jag skrev det under en bilfärd mellan Borås och Uppsala. Medan frun körde, sitter jag med min MacBook Pro, uppkopplad mot nätet med Huawei-telefon. Utanför passerar midsommar-Sverige, så vackert att man nästan vill gråta.
Tänkte att näst sista brevet hem skulle beskriva svårigheterna med att prognostisera.
EFFECTS inkluderade sin första patient den 20 oktober 2014. Det är drygt 4,6 år sedan. När vi planerade studien hade vi tanker på 20 center i Sverige. Efter att ha diskuterat med kollegorna i Edinburgh, rekommenderade de att dubbla antalet. Rationalen var att annars skulle vi inte få in de sista 10 procenten i studien.
Så i vår etikansökan tog vi i och sade att vi kunde behöva upp till 40 center. I slutändan blev det 35 center.
Så här i efterhand undrar jag inte om det var en bra idé med att sikta på så många center. Kanske hade det varit bättre att satsa på ett mindre antal högrekryterare? Att leva efter 20/80-principen - även kallad Pareto-effekten - som innebär att 20 procent av orsakerna står för 80 procent av effekterna. Jag ber att få återkomma till Pareto-principen i kommande veckobrev. Den principen verkan inte riktigt gälla för EFFECTS, och i den uppdateringsartikel som jag påbörjat, kommer jag att diskutera den frågan i detalj.
Prognos 1. Mars 2015 - orealistisk
Den första prognosen som jag har återfunnit är från mars 2015.Vi hade precis avslutat får feasability-fas och hade tre aktiv center: Danderyd, Karolinska sjukhuset (Solna) och Skövde.
Vår räknande på 25 center och att varje center skulle inkludera 2 patienter per månad. Det skulle leda till att vi blev klara december 2017, efter ungefär 3 år.
Vilket önsketänkande. I verkligheten skulle det visa sig ta 50 procent längre, Drygt 4,6 år i stället för det beräknande 3 åren. Här är några saker som jag tror bidrog till den utdragna processen:
Bygga upp ett nätverk för rekrytering. Visserligen kunde vi använda kända center från trombolys-studien -i hade kanaler till Danderyd, Skövde, Mora, Akademiska och Hässleholm. Samtidigt hade personer flyttat eller slutat vid andra center och då var vi tvungna att knyta nya kontakter.
Vi beslöt oss redan från början att resa runt och träffa personer på plats. Vår magkänsla vara att personliga besök var bättre än e-post. Det innebar att Eva Isaksson och jag reste som galningar under två år (2015 till 2016). Vi har besökt över 40 olika möjliga center i Sverige. Utöver detta, deltog vi på flera stroke-konferenser. Uppskattningsvis hade vi runt 80-100 resdagar under denna uppbyggnadsfas.
Flera center som vi startade var oerfarna och saknade utbildning i Good Clinical Practice (GCP), och vi har genom året utbildat över 100 personer i GCP. (Jag kommer att be Nina kontrollera hur många som har gått GCP i vår regi, jag tror att det är 100+ personer.)
Utformning av ett elektronsikt Case Report Form (eCRF) var utomordentligt tidskrävande. Det som tog tid var a) Offentlig upphandling, b) Utformning och c) Utbildning i systemet.
a) Offentlig upphandling: Vi fick hjälp av Karolinska Institutets upphandlingsenhet och trots att vårt projekt var prioriterat, tog det runt 6 månader. Enligt upphandlingsenheten var det en snabb process. Vi fick in fyra anbud. Ett kunde sorteras bort tämligen omedelbart eftersom det inte uppfyllde våra krav. Två var mycket dyrare, än det som vi sedemerade tog
b) Utformning av eCRF i OpenClinica. Jag minns att jag ägnade min sommarsemester 2015 -tillsammans med Krister Kristianson (EDC Scandinavia) samt David Buchanan (tekniskt geni från Edinburgh, som byggt randomiseringssystemet i Edinburgh) - till att utforma eCRF till OpenClinica.
Trots att vi hade bra pappersförlagor, var det mycket arbete för Krister att konvertera det till elektroniska formulär. Jag gjorde ju ingen sådan programmering, men lade ned mycket kraft med att testköra systemet. Det var väl investerad tid. Trots detta var det saker som vi missade, eller rättare sagt, kunde ha gjort annorlunda.Det märker vi nu när vi ska sammanställa data.
En sak vi gjorde suboptimal, var hanteringen av SAE. Det första systemet var oöversiktligt och klumpigt och kostade oss säkert över 50 timmars extrajobb i efterhand.
c) Utbildning i OpenCinica var relativt tidskrävande. Vi ordnade utbildningsdagar och kombinerade dessa dagar med utbildning i GCP. Detta arbete var hade dock även sina fördelar. Vi fick en möjlighet att träffa prövade från hela landet och kunde därmed knyta ett personligt band med dem. Det bidrog sannolikt till en ökad teamkänsla och en ökning av rekrytering.
Tillbaka till prognosen i mars 2015. När jag tänker tillbaka på hur vi resonerade tror jag att mycket styrdes av att vi i vår ansökan till VR hade beräknat att det skulle ta tre år. Hade jag vetat vad jag vet nu, hade jag gjort en annorlunda och mer realistisk bedömning.
Så här såg vår prognos ut i mars 2015. Att vi skulle ha nått 1 500 patienter december 2017.
Prognos december 2016 - något bättre.
Nu har vi 32 aktiva center och studien har varit igång under drygt två år.
December 2016 hade vi startat 32 center. Här hamnade jag närmare sanningen med min gissning. Sett så här i backspegeln kan jag inte riktigt fatta hur Eva och jag lyckades med att starta alla dess center på en relativt kort tid.
Vad jag minns från den tiden var att det intensivt och roligt. Jag tror att många inte riktigt har klart för sig vilket enormt förarbete som ligger bakom detta. Att kontakta personer, ordna med resa, förbereda material, kontrollera att lokal och mat är bokat med mera. Lågt räknat tar nog förarbetet runt 4-5 timmar och jag uppskattar att efterarbetet tar ungefär samt tid. Lägg till detta resandet (en dag), så en konservativ uppskattning är att varje center genererar 2 dagars jobb. Så 35 center ger 70 dagar, dvs 14 veckor, dvs 3,5 månader.
Jag tror inte att alla som ska starta en RCT har detta klart för sig.
Det finns dessutom en paradox.Vissa center som levererar lite genererar betydande jobb. Om man får problem med något center, att det fungerar suboptimalt, då får du lägga ned oproportionerligt mycket arbete på detta center Säkert en faktor x 10 Hade vi vetat det i förhand, då hade vi nog planerat annorlunda. En mindre andel av center svarar för en stor arbetsbörda, som i sin tur inte genererar några patienter.
När jag diskutera rekrytering med andra prövade - speciellt med personer som ännu inte genomfört en studie ännu, utan är på gång med saken - så slås jag av att många inte förstår vikten av teamarbete och trial management och service till center. Här känner jag mig oerhört stolt över det vi har lyckats med i EFFECTS.
Det går inte nog att betona hur viktiga Eva och Nina har varit för EFFECTS. Jag har haft så roligt med dessa två oerhört kompetenta, självständiga och intelligenta medarbetare under denna tid.
Tillbaka till prognosen, som det såg ut i december 2016. Vi gissade att vi skulle vara 1 500 patienter runt november 2018.
Sammanfattningsvis skulle då innebära att totalt skulle det ta 4 år att genomföra EFFECTS. Ett ganska bra estimat.
Den blå linjen representerar prognos och den röda det aktuella utfallet fram till december 2016. Se diagram nedan.
Prognosen från januari 2018 - riktigt nära sanningen
Den sista prognosen - från januari 2018 - ligger nära utfallet. Här visste vi att FOCUS var klara med sin inkludering och skulle ha sista uppföljning mars 2018, och troligen en publikation under slutet av 2018. Jag upplevde detta som stressande faktor. Vad skulle hända om studien var neutral? Kommer center att tapp sugen att inkludera?
På många sätt var det en nödvändig press.
Här gjorde jag en prognos med 30 per månad (som kom att ligga nära sanningen, röd linje) och en på 35 individer per månad (grå), som inte riktigt höll hela vägen.
Veckans inkluderingar
Så här såg veckans inkluderingar ut.
Akademiska tog in 3 och Sahlgrenska 2. Övriga en vardera. Alla räknas. Bara 5 kvar.
Måndag 17 juni
• Sahlgrenska (tack till Matilda Errind och Annika Nordanstig) pat 1491
• Sthlms sjukhem (Ellinore Richardson och hennes team) pat 1492
Tisdag 18 juni
• Sahlgrenska (tack till Matilda Errind och Petra Redfors) pat 1493
• Skövde (tack till Eva Åkerhage samt Björn Cederin) pat 1494
• Akademiska (tack till Erik och Semira) pat 1495
Onsdag 19 juni
• Danderyd (tack till (Maria Axelsson och Elisabet Änggårdh-Rooth) pat 1496
• Akademiska (tack till Erik och Semira) pat 1497
Torsdag 20 juni
• Akademiska (tack till Erik och Semira) pat 1498
Nu saknas det bara 5 individer
Nu är vi närmare ån någonsin. Det handlar om den kommande veckan. Fem individer. Hur svårt kan det vara?
Danderyd är ohotad etta med sina 191 inkluderade. Men jag vet att dr Laska är åter efter en kort semester. Vilket är lovande.
Det kan hända lite i slut-tabellen trots allt.
I mellangruppen är det mycket jämt. Antalet inkluderade inom parantes.
St Göran (77)
Akademiska sjukhuset (75)
Halmstad (74)
Alingsås (73)
Östersund (61) samt
Malmö (59)
Bland neurorehab-center är det också mycket jämt
Rehabstation Sthlm - RSS - har 28
Sthlm sjukhem 29.
Teoretisk sett kan båda bli 30 innan studien är klar.
Ställningen över landet
Så här ser ställningen ut över landet.
Erik Lundström
Chief Investigator
EFFECTS
Chief Investigator Erik Lundström, Department of Neuroscience, Neurology, Uppsala University
